Antes de analizar la tolerancia biológica de la madre al feto, es importante recordar que si un hijo dona un riñón a su madre, el órgano tiene mayores posibilidades de sufrir un rechazo hiperagudo o agudo y tiene una menor sobrevida a 1 y 5 años, a pesar del tratamiento inmunosupresor5 . ¿Qué permitió que este mismo hijo viviera en el vientre materno sin ser rechazado cuando la placenta fetal estaba directamente en contacto con la decidua materna a lo largo de todo el embarazo? En primer lugar, se ha comprobado un mayor riesgo de preeclampsia para el embarazo que resulta de una sola relación sexual con el padre, o de una convivencia breve , lo que probablemente es secundario a una falta de desensibilización de la madre a los antígenos paternos. Me pregunto si la asociación de una mejor tolerancia biológica al aumentar el tiempo de convivencia de sus padres representa un mecanismo adaptativo para mejorar la sobrevida de la especie, ya que esto contribuiría a una unión más consolidada de los padres biológicos. Además, desde el punto de vista fetal, el trofoblasto no expresa el principal antígeno de histocompatibilidad: el antígeno leucocitario humano (HLA)-A. En cambio, expresa HLA-G, especialmente HLA-G5, que tiene por función atenuar la respuesta inmunológica materna . También contribuye a crear una zona de privilegio, tregua, silencio o tolerancia inmunológica para el feto la acción de las células natural killer (NK) de la decidua, distintas a las de sangre periférica. A diferencia de las NK circulantes, que capturan células tumorales o infectadas, las NK deciduales activadas producen citoquinas que protegen al trofoblasto y favorecen su invasión al ser activadas; presentan receptores para inmunoglobulinas (killer immunoglobulin-like receptors o KIR), que reconocen en el trofoblasto al HLA-C paterno. Los haplotipos de KIR son A y B, de los cuales el B tiene receptores activantes adicionales. El genotipo materno puede ser AA (no activante), AB o BB (ambos con uno a cinco KIRs activantes). Los ligandos para KIR en el trofoblasto pueden ser C1 y C2. Las combinaciones de KIR maternos y HLA-C fetales pueden ser favorables o desfavorables a la invasión del trofoblasto, sean (AA con C1+C1, AB y BB con las 3 combinaciones de C) o (AA con C1+C2 o AA con C2+C2), respectivamente
Analizaré a continuación las adaptaciones hemodinámicas sistémicas de la madre: A lo largo del embarazo, la madre aumenta su débito cardíaco en prácticamente 1 L/min/m2 , el volumen plasmático en 600 ml, y la actividad de renina plasmática en 10 ng/ml/h. Estos cambios que, aislados, pueden en una mujer no embarazada provocar elevación de las cifras tensionales (eg. hipertiroidismo, insufi ciencia renal, estenosis renovascular), se acompañan en la gestación incluso de una reducción de la presión arterial en el segundo trimestre. Sin duda que esta adaptación se debe a un incremento de los sistemas vasodilatadores, como el calicreína-cininas, la vía de L-arginina-óxido nítrico, las prostaglandinas vasodilatadoras, la vía vasodilatadora del sistema renina-angiotensina (angiotensina-(1-7) y la enzima ACE2 que la genera a partir de angiotensina I y al factor de crecimiento vascular (vascular endotelial growth factor o VEGF) y sus receptores9 (Figura 3). Interesantemente, en embarazadas normales hemos podido comprobar que mientras la calicreína urinaria alcanza sus máximos valores entre las 8 y las 12 semanas de amenorrea, para caer después, angiotensina-(1-7) se eleva progresivamente, sugiriendo un mecanismo de relevo entre los vasodilatadores, fundamental para la mantención de vasodilatación bajo los perfi les hormonales cambiantes del embarazo. La observación de una reducción de la resistencia de la arteria pulmonar en una paciente nuestra con hipertensión primaria, confi rma la potencia vasodilatadora del embarazo9 . Aparte de la vasodilatación sistémica materna, es necesario que una elevada proporción del débito cardíaco de la madre y su hijo establezcan una proximidad permanente, que permita el intercambio de oxígeno, nutrientes y desechos. La transformación de las arterias espirales del útero materno en vasos que pierden su conformación tubular y su capa muscular, para convertirse en vasos saculares de amplio lumen sin reactividad a estímulos vasoactivos, representa la mayor adaptación morfológica materna (Figura 2)10, 11. Postulamos que los vasodilatadores del trofoblasto tienen un rol en la preparación de las arterias espirales y, posteriormente, en la mantención del fl ujo inter e intravelloso y en la prevención de trombosis de la superfi cie del sinciciotrofoblasto. Esta hipótesis se apoya en la expresión de calicreína, receptor de bradicinina, angiotensina-(1-7) ACE2, sintasa de NO, ciclooxigenasa, VEGF y su receptor KDR, en el trofoblasto intraarterial, el sinciciotrofoblasto, y el endotelio de los capilares fetales intravellosos9 . Si bien no hemos podido encontrar una diferencia en la expresión de factores vasodilatadores en la preclampsia, debemos considerar que las muestras de tejidos reproductivos fueron tomadas alejadas de la etapa de invasión trofoblástica, cuyo defecto determina el desarrollo posterior del daño multisistémico de la preeclampsia. La co-localización de los factores vasodilatadores, su interrelación funcional, y la conversión del efecto vasoconstrictor de la estimulación del receptor 1 de angiotensina II (AT1) dan énfasis a la importancia de la adaptación vasodilatadora. Como podemos apreciar, además de la creación de la placenta, tanto a nivel del aparato cardiovascular de la madre y del útero materno se lleva a cabo una marcada adaptación multifactorial para asegurar la mejor perfusión del feto (Figura 3). La magnitud de estas adaptaciones constituye “un gran y rápido salto” adaptativo que sobrepasa en magnitud y velocidad a las “leves variaciones sucesivas” mediante las que Darwin explica la selección natural12 . Implicancias a largo plazo de una adaptación adecuada o inadecuada al embarazo Es importante considerar que la falta de adaptación no sólo se expresa durante el embarazo, sino que posteriormente marca a la madre y al hijo. Desde el punto de vista materno existen evidencias que asocian mayor riesgo cardiovascular a la presentación de preeclampsia, a otras formas de hipertensión en el embarazo y a patologías asociadas a defectos de la placentación. Por esto se considera al embarazo como una “prueba de esfuerzo” para la salud cardiovascular de la madre13,14. En un estudio realizado por nuestro grupo, en mujeres sometidas a angiografía coronaria por sospecha clínica de enfermedad coronaria, encontramos que aquellas con antecedente de hipertensión en el embarazo presentaban un mayor aumento del número de arterias estenosadas a medida que avanza la edad, que en las pacientes sin hipertensión en el embarazo9 . Ya que los riesgos CV aumentan a lo largo de un continuo, es muy probable que la asociación de embarazo hipertensivo y enfermedad CV posterior esté determinado por factores de riesgo en rango normal alto en la etapa reproductiva, que posteriormente se ven agravados por persistencia o incremento de la infl uencia ambiental. Por esta razón es fundamental incorporar la historia de los embarazos como un índice predictor que permite una intervención precoz. Para el hijo, desarrollarse en un ambiente favorable o desfavorable también infl uye sobre su salud. Barker desarrolló, en 1992, la teoría denominada fetal programming (actualmente denominada developmental origins of adult disease) para describir las observaciones epidemiológicas que asocian en forma inversa un bajo peso de nacimiento con enfermedades del adulto, como enfermedad coronaria, hipertensión arterial, diabetes15. Esta asociación se explicaría por adaptaciones del feto a un ambiente desfavorable, cambiando las concentraciones de hormonas fetales y placentarias, y adquiriendo un fenotipo “ahorrador” (thrifty). Se ha demostrado que las enfermedades del adulto se ven acentuadas en los nacidos de bajo peso que de un ambiente desfavorable pasan a uno de abundancia compensatoria. Finalmente, se postula que la asociación entre vida intra y extrauterina puede estar determinada por cambios epigené- ticos, o modificación de función de los genes no acompañadas de cambios en su secuencia pero transmitidos de una generación a otra, determinados por la relación entre genes y ambiente. Conclusión El maravilloso proceso del embarazo humano normal representa un paradigma de tolerancia y adaptación, que concuerda con las derivaciones etimológicas y las definiciones sociales y evolutivas de estos conceptos. El enfoque más amplio de los cambios provocados por el embarazo me hace tener la profunda convicción que si el producto de un embarazo normal ha sido sujeto a una cuidadosa selección natural, eliminarlo in utero por falta de tolerancia y adaptación a la llegada de un nuevo hijo perturba biológica y espiritualmente la evolución de la humanidad.
Esta entrada solo es un copia y pega de un archivo pdf que he encontrado, lo adjunto en mi blog para tenerlo como informacion.
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